La maladie de Huntington est une affection neurologique génétique qui apparaît généralement à l’âge adulte. De nouveaux travaux mettent en évidence des anomalies dans des cerveaux d’embryons humains porteurs de la mutation responsable de la pathologie.

Dans le cerveau, les cellules progénitrices ont deux choix : se diviser ou se différencier en neurones. DANS LA MALADIE DE HUNTINGTON, LA PRODUCTION DE CELLULES DIFFÉRENCIÉES EST FAVORISÉE AUX DÉPENS DE LA DIVISION CELLULAIRE DÈS LE STADE EMBRYONNAIRE.

La maladie de Huntington est une affection neurologique, rare et héréditaire. Elle se manifeste généralement entre 30 et 50 ans par des troubles psychiatriques, cognitifs et moteurs qui s’aggravent progressivement. Au niveau biologique, cette maladie génétique est due à la mutation du gène codant pour une protéine nommée huntingtine. Une nouvelle étude parue dans Science met en évidence des anomalies cérébrales sur des embryons humains porteurs de la mutation du gène codant pour la huntingtine.

Une maladie précédée d’une longue phase silencieuse

« Les équipes de Sandrine Humbert (directrice de recherche Inserm au Grenoble-Institut des neurosciences) et Alexandra Durr (professeur des universités-praticien hospitalier à Sorbonne Université, à l’Hôpital de la Pitié Salpêtrière – AP-HP et à l’Institut du cerveau) s’intéressent aux stades précoces de la maladie de Huntington et à la longue période silencieuse qui précède l’apparition des symptômes », précise un communiqué de presse du 16 juillet 2020. En France, parmi les porteurs de la mutation du gène codant pour la huntingtine, 6.000 personnes présentent déjà des symptômes de la maladie mais près de 12.000 sont asymptomatiques. C’est dans ce contexte que Sandrine Humbert et Alexandra Durr se sont penchées sur les stades les plus précoces auxquels des anomalies pourraient être détectées. « C’est la première fois que des anomalies du développement cérébral sont mises en évidence dans cette maladie, clarifient-elles. De plus, les anomalies sont relativement importantes et étendues bien que nous ne soyons pas encore capables de déterminer leurs conséquences directes ».

Le développement neuronal est altéré dès le stade embryonnaire

Les équipes de recherche ont étudié des cerveaux d’embryons humains de 13 semaines, issus de dons des parents suite à une interruption médicale de grossesse. Elles ont comparé les embryons porteurs de la mutation à ceux non porteurs pour en tirer des différences notables. Sandrine Humbert les expose à Sciences et Avenir : « Nous avons montré que dans la maladie de Huntington, la protéine huntingtine mutante est anormalement enrichie au niveau du « pied » des cellules progénitrices [à l’origine des neurones du cortex cérébral], protéine normalement présente dans toute la cellule. » Les cellules progénitrices sont en fait reliées les unes aux autres par leur pied grâce à des molécules de jonction, mal localisées quand le gène codant pour la huntingtine est muté.

« Dans la maladie de Huntington, ces défauts sont corrélés à des problèmes de division cellulaire et de différenciation des cellules progénitrices », poursuit la chercheuse. Le cerveau contient un réservoir de cellules progénitrices qui se divisent ou se différencient en neurones et cette balance division-différenciation est finement régulée pendant le développement du cerveau. Au début de l’embryogenèse, le choix se porte normalement vers la division car il faut générer beaucoup de cellules. « Mais dans la maladie de Huntington, la production de cellules différenciées est favorisée aux dépens de la division cellulaire et donc du réservoir de cellules progénitrices », communique Sandrine Humbert. Les chercheurs ont renouvelé l’expérience avec un modèle de souris de la maladie de Huntington à un stade équivalent de développement embryonnaire et ont retrouvé des anomalies similaires. La suite de l’exploration des mécanismes précoces de la maladie à d’autres stades de vie pourra ainsi s’opérer chez l’animal.

« Nous posons l’hypothèse que le cerveau met très tôt en place des mécanismes de compensation »

Pourquoi les porteurs de la mutation ne manifestent-ils alors aucun symptôme avant un âge adulte ? « À ce stade, nous posons l’hypothèse que le cerveau met très tôt en place des mécanismes de compensation qui permettent un fonctionnement normal », précisent les chercheuses. Il s’agira maintenant pour les scientifiques de comprendre la nature des compensations et leur régulation. « Ces futurs travaux permettront de décrire des voies d’intérêt afin de ralentir le début de la maladie. Si les recherches actuelles confortent l’idée qu’il vaut mieux traiter le plus tôt possible, il est aussi important de connaître le meilleur moment pour agir », conclut la directrice de recherche.

Source: www.sciencesetavenir.fr